Спадкові форми онкологічних захворювань у жінок: важливість профілактики

Спадкові форми онкологічних хвороб займають важливе місце у структурі захворювань. Згідно сучасних даних, 5–10% від усіх випадків раку виникають через спадкові мутації. Розпізнати ці захворювання та застосувати відповідні методи профілактики та лікування є важливим завданням для лікарів різних спеціальностей, в тому числі й для гінекологів.

Дмитро Шапочка, лікар-онкогенетик з великим практичним досвідом, у своїй доповіді поділився основними аспектами спадкових онкологічних синдромів у жінок та надав важливі рекомендації щодо виявлення та ведення пацієнток. 

Які бувають мутації і в чому їх відмінність? 

Спадкові мутації передаються від батьків дітям і присутні у всіх клітинах тіла. Ці генетичні зміни порушують стабільність геному, впливають на ключові механізми регуляції клітинного циклу, зокрема репарацію ДНК. Унаслідок таких порушень клітини починають трансформуватися у злоякісні. Найбільш відомими є мутації в генах BRCA1 і BRCA2, які значно підвищують ризики раку грудей та яєчників. 

Види мутацій: 

• Спадкові мутації: передаються від батьків і присутні в усіх клітинах тіла. Вони можуть підвищувати ризик розвиток раку і обумовлювати онкологічні симптоми. 

• Соматичні мутації: виникають у клітинах, що перероджуються в пухлинні і не передаються у спадок. Вони присутні тільки в пухлині і не впливають на ризик розвитку раку. Проте від типу мутації залежить вибір методу терапії. 

Важливо розуміти, що спадкові мутації не обов’язково призведуть до розвитку раку. Спадкова мутація може бути присутня тільки в одній копії гену, але друга копія (нормальна) дозволяє підтримувати цілісність геному і виконувати належні йому функції. Відповідно тільки при втраті другої нормальної копії гену поступово відбувається переродження нормальної клітини у злоякісну, тому спадкові мутації значно підвищують ризик розвитку раку. 

Наприклад, BRCA-мутації можуть бути як спадковими, так і соматичними. І важливо при цьому обрати, які саме потрібно провести дослідження, щоб виявити це, і на що звернути увагу.  

Коли потрібно запідозрити спадковий рак? 

Лікарям важливо вміти вчасно розпізнавати ознаки, що можуть свідчити про підвищений генетичний ризик. 

Ключові ознаки спадкового раку: 

1. Молодий вік (до 50 років). Проте теж потрібно зважати, що це характерно не для всіх видів раку. Наприклад, меланома часто трапляється в молодому віці, але тим не менш нечасто є спадково обумовленою. 

2. Сімейний анамнез. Наявність кількох випадків раку у кровних родичів, особливо таких специфічних діагнозів, які вкладаються в ті чи інші спадкові синдроми: рак молочної залози і рак яєчників, колоректальний рак і рак ендометрію. 

3. Первинно-множинний рак. Поєднання кількох злоякісних пухлин в одного пацієнта. 

З чим пов’язаний розвиток спадкових форм раку у жінок? 

Синдром спадкового раку молочної залози та яєчників зазвичай пов'язаний з мутаціями в генах системи репарації двониткових розривів ДНК в системі гомологічної рекомбінації. І ці мутації, в першу чергу, підвищують якраз ризик розвитку жіночих форм раку — молочної залози і раку яєчників.  

Мутації в системі репарації помилок комплементарності MMR підвищують ризик розвитку, в першу чергу, раку ендометрію – це теж жіноча форма раку, і колоректального раку у чоловіків і жінок. 

Мутації в системі репарацій дволанцюгових розривів HRR, до якої належать BRCA 1/2, а також ряд інших генів, які в ній приймають участь, можуть призводити до того, що ця система перестає ефективно працювати, до геномної нестабільності і канцерогенезу. Внаслідок цього виникає підвищений ризик розвитку раку яєчників і молочної залози. 

Є мутації, які можна віднести до варіантів невизначеного значення, вони клінічно інтерпретуються як варіанти норми (доброякісні і ймовірно доброякісні) і в такому випадку специфічна тактика як для пацієнтів з мутаціями для них не застосовується. Звертати ж клінічну увагу і застосовувати ризик-знижуючі операції і специфічну терапію слід тільки для варіантів, класифікованих як патогенний та ймовірно патогенний. При цьому ці класи мутацій не мають жодних відмінностей, окрім кількості балів патогенності. Але ризики, які вони несуть, однакові, і, відповідно, клінічна тактика для них повинна бути однакова. 

Як проводиться генетичне тестування 

Методи, що застосовуються: 

• NGS. Стандартний метод, що виявляє широкий спектр мутацій. 

• ПЛР. Менш ефективний, виявляє лише частину мутацій. (Наприклад, лише близько 23% носіїв мутації BRCA та інших генів). 

Також важливо сказати, що не всі гени однаково підвищують ризики розвитку раку. Їх умовно можна розділити на: 

• високопенетрантні або гени високого ризику: зазвичай мутації в цих генах зустрічаються в популяції досить рідко, тому що ризики розвитку раку дуже високі. Часто рак проявляється ще до того, як людина встигла завести сім’ю, дітей, і, відповідно, ця мутація рідше передається спадково; 

• гени помірного ризику та гени низького ризику: в них мутації трапляються набагато частіше, але рідше призводять до розвитку раку в нашій популяції. В нашому дослідженні в Україні серед пацієнток з раком молочної залози та яєчників, які мали покази до тестування приблизно 20% мають якусь мутацію. 

Як різні мутації впливають на тактику ведення пацієнтів? 

Більшість мутацій відбувається в генах BRCA, але досить велика частка трапляється саме в генах помірного і низького ризику, і це важливо з точки зору профілактики та скринінгів. 

Наприклад, в нашій популяції досить багато мутацій в гені CHEK2, і вони мають зовсім інші рекомендації по веденню пацієнтів. При цих мутаціях не рекомендовані профілактичні двосторонні мастектомії, особливо при мутації CHEK2, окрім випадків обтяженого сімейного анамнезу з виникненням раку молочної залози. В усіх інших випадках достатнім буде скринінг. Ці мутації не впливають на тактику терапії, на ризик розвитку раку яєчників теж, але незначно підвищують ризик розвитку колоректального раку і раку передміхурової залози у чоловіків.  

Мутації гену ATM теж не дуже сильно підвищують ризик розвитку раку молочної залози, але підвищують ризик розвитку раку підшлункової залози.   

Мутації в BARD1 доведено підвищують ризик розвитку раку молочної залози, на інші види раку не впливають.  

Мутації в BRIP1 підвищують ризик розвитку раку молочної залози і раку яєчників. І оскільки ефективного скринінгу раку яєчників немає, тут рекомендується профілактична операція з видалення яєчників і маткових труб, але трошки пізніше, ніж для носіїв мутації BRCA ½, приблизно у віці 45-50 років. 

PALB2 – це той ген, який відповідає за високий ризик розвитку раку молочної залози і тут рекомендується розглянути профілактичну ризик-знижуючу мастектомію. Також рекомендується і профілактичне видалення яєчників і маткових труб, оскільки підвищеним є ризик розвитку раку яєчників.  

І пару слів про мутації TP53. Вони дуже рідкісні, але несуть в собі загрозу виникнення множинного раку у жінок в молодому віці (наприклад, рак молочної залози і рак шлунка). У чоловіків трошки менші ризики, але тим не менш все одно дуже високі. Скринінги і профілактика дуже обтяжена, тому що крім раку молочної залози, де можна профілактично видалити молочні залози, всі інші пухлини дуже тяжко піддаються скринінгу, профілактиці, тому дуже важко щось запропонувати. Тут потрібні комплексні обстеження і консультації з онкологом щодо оптимальної тактики.  

Мутації в генах BRCA 1/2, а також інші мутації в генах HRR, як і статус HRD для різних пухлин мають різні клінічні значення. Для раку молочної залози цікавими є тільки спадкові мутації BRCA1/2, тому що тільки вони впливають на тактику як зниження ризиків, так і терапії. Для раку яєчників користь несуть теж тільки спадкові мутації BRCA, але для вибору методу терапії мають місце і соматичні теж. Тому, для прикладу, для раку молочної залози рекомендовано дослідження OnkoRisk BRCA Plus, а для раку яєчників BRCA COMPLETE, в якому досліджується і пухлина, і слина. 

І на останок про мікросателітну нестабільність. Система репарації MMR має 4 основних білка: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6. Якщо хоч в одному з них є мутація і він не працює, то не працює вся система і це призводить до розвитку пухлини і до виникнення в цій пухлині мікросателітної нестабільності, або дефіциту MMR. І якщо людина має спадкову мутацію в одному з цих генів – це, в першу чергу, підвищує ризики розвитку колоректального раку і раку ендометрію і називається синдромом Лінча.  

Тестування на синдром Лінча показане всім пацієнтам з колоректальним раком або раком ендометрію, які мають мікросателітну нестабільність. Тобто, якщо, наприклад, для раку молочної залози на BRCA тестують всіх пацієнтів, які мають тричі негативний підтип, то для раку ендометрію слід тестувати всіх пацієнтів, які мають мікросателітну нестабільність. MSI-тестування або MMR-тестування пухлини рекомендовано всім пацієнтам з раком ендометрію, а вже тим, які будуть мати дефіцит MMR або мікросателітну нестабільність буде показане NGS-тестування на синдром Лінча.  

Генетичне консультування: що це і кому потрібне? 

Генетичне консультування потрібно проводити до та після генетичного тестування. 

Що ж це таке? Насправді, воно фактично можу відбутись і в рамках консультації лікаря-онколога, який може розтлумачити пацієнтові ризики тих чи інших мутацій для здоров’я. Проінформувати, якою може бути лікувальна тактика і тактика подальшого скринінгу. Не просто надати рекомендації стосовно того, яке потрібно пройти генетичне тестування, а надати вичерпну консультацію стосовно того, що може очікувати пацієнта в майбутньому і як йому потрібно діяти, щоб уникнути цього або знизити ризики. Наприклад, пояснити, що якщо пацієнт має молодий вік або тричі негативний підтип, то йому показане таке тестування, бо він має високу ймовірність спадкових мутацій від батька або матері, і саме через це у нього розвинувся рак. І навіть в разі ефективного лікування наявного онкологічного захворювання ризики не зникнуть, тому потрібна специфічна тактика скринінгу профілактики, а також є певні мутації, які ще й впливають на вибір тактики терапії. Це значно знизить як схвильованість самого пацієнта, так і допоможе уникнути негативних відгуків стосовно вашої роботи. 

Генетичне тестування в лабораторії ДІЛА 

В лабораторії ДІЛА представлена ціла панель досліджень на спадкові мутації. Вона розроблена з урахуванням зручності при виборі дослідження, щоб зрозуміло було з назви, на що спрямоване тестування. Наприклад: 

• OncoRisk BRCA 1/2 – визначення мутацій окремо в цих генах 

• OncoRisk BRCA Plus – оцінка ризику розвитку спадкових форм раку молочної залози і яєчників 

• OncoRisk Lynch – дослідження, призначення для пацієнтів з підозрою на хворобу Лінча 

• OncoRisk GIST – для гастроінтестинальних пухлин 

• OncoRisk Colorectal – для колоректального раку  

• та інші дослідження групи OncoRisk для інших видів пухлин 

Для кожної нозології, для якої можуть бути спадкові форми раку, розроблені чіткі критерії кому рекомендовані дослідження, для того, щоб лікар міг швидко зорієнтуватися в тому, що потрібно його пацієнтові. 

Висновки 

1. Спадкові мутації відіграють важливу роль у ризиках розвитку онкологічних захворювань та впливають на терапевтичну тактику та тактику профілактичного скринінгу. 

2. Генетичне тестування є ключовим для точного визначення ризиків і вибору лікування. 

3. Скринінг і профілактичні заходи мають бути адаптовані до конкретних генетичних мутацій та сімейного анамнезу.