Гіпергаммаглобулінемія Е: причини

Імуноглобулін Е (IgE) є одним із 5 ізотипів імуноглобулінів людини (IgG, IgA, IgM, IgD та IgE), що відіграє центральну роль у патогенезі атопічних захворювань (реакції гіперчутливості І типу) та в імунітеті проти паразитарних інфекцій, чинячи потужну дію на тучні клітини та базофіли.

Переключення на синтез класу IgE є дуже жорстко контрольованим процесом, і рівні IgE в сироватці дуже низькі порівняно з іншими ізотипами імуноглобулінів (в нормі близько 0,05% від усіх імуноглобулінів). Транскрипційні фактори, які активують або пригнічують промотор гена IgE, а також цитокіни Th1 і Th2 важливі для регуляції рівнів IgE.

За деяких умов IgE досягає патологічного рівня. Захворювання, які викликають підвищення рівня IgE в сироватці крові, включають атопічні захворювання (астма, алергічний риніт, атопічний дерматит, кропив’янка), паразитарні захворювання, захворювання шкіри, пухлинні захворювання та імунодефіцити.

Клінічне значення підвищення імуноглобуліну Е

Найпоширенішою причиною високого рівня IgE є алергічні стани. Підвищений рівень IgE може підтвердити діагноз алергічної природи захворювання (наприклад, астми), але не дає відповіді на те, що є алергеном – тригером захворювання. Крім того, рівень антитіл може коливатися, і рівень IgE може бути нормальним навіть при наявності алергічної астми. Діти, які страждають на астму, частіше мають підвищений рівень IgE, ніж дорослі.

Високий рівень IgE припускає наявність алергічного розладу, але не завжди асоційований саме із алергією.

Загалом підвищення рівня імуноглобуліну IgE може бути зумовлене наступними групами причин:

алергія (атопічний дерматит, кропив’янка, алергічний риніт, астма, харчова алергія, алергічний бронхопульмонарний аспергільоз)

інфекції:

• паразитарні (аскаридоз, шистосомоз, стронгілоїдоз, токсокароз та інші)
• ВІЛ-інфекція
• грибкові інфекції (аспергільоз, кандидоз)
• туберкульоз
• лепра
• цитомегаловірусна інфекція
• Епштейн-Бар вірусна інфекція
   

аутоімунні захворювання (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит)

вроджені (первинні) імунодефіцити

лімфопроліферативні захворювання (лімфома Ходжкіна, IgE-мієлома)

Синдром гіпергаммаглобулінемії Е (Гіпер-IgE синдром)

Незважаючи на численні причини, що можуть супроводжувати незвичайно високий рівень імуноглобуліну E в сироватці (понад 1000 МО/мл), під терміном Гіпер-IgE синдром мають на увазі конкретні нозологічні форми, що представляють на сьогодні гетерогенну групу первинних (вроджених) імунодефіцитів,  що характеризуються, крім підвищеного рівня IgE, екзематозною шкірною висипкою і важкими рецидивними бактеріальними і грибковими важкими інфекціями шкіри, легень та інших органів.

Вперше Гіпер-IgE синдром був описаний у 1966 році лікарем Davis S.D. і колегами як синдром Йова (Джоба), посилаючись на біблійного Йова, який був «вражений гнійними фурункулами». Синдром був уточнений Buckley R.H. та співавторами в 1972 році, які визначили надзвичайно високі рівні сироваткового IgE при цьому захворюванні. У 2007 році була відкрита генетична основа даного імунодефіциту.

Класичний Гіпер-IgE синдром (синдром Джоба, синдром Buckley) є наслідком мутацій в гені STAT3, що призводить до втрати функції однойменного білка і успадковуються за аутосомно-домінантним типом. STAT3 - фактор транскрипції, тип білка, який регулює вмикання інших генів. Білок STAT3 належить до групи сигнальных молекул, відповідає за внутрішньоклітинну передачу сигналу з рецепторів цитокінів IL-6, IL-10, IL-21, IL-22, та IL-23 до ядра клітини. При порушенні його функції спостерігається надмірна продукція як прозапальных цитокінів (IL-6), так і протизапального цитокіну IL-10, що приводить до порушення процесу запалення і виникнення «холодних» абсцесів. Клінічно захворювання характеризується рецидивними інфекціями - абсцесами шкіри та внутрішніх органів переважно стафілококової етіології, пневмоніями, що призводять до утворення пневматоцеле, нерідко – схильністю до грибкових інфекцій (кандидоз ротової порожнини, оніхомікоз). Молекула STАT-3 є важливою в продукції IL-17 (у хворих відсутні популяції Th17 CD4 лімфоцитів і порушення продукції IL-17) та бета-дефензинів. Дефіцит продукції бета-дефензинів є критичним у захисті проти S. aureus, спричиняє схильність до стафілококкових інфекцій. Бета-дефензини також експресуються в легенях, їх відсутність частково пояснює схильність пацієнтів з гіпер-ІgЕ синдромом до пневмоній. Експресія STAT3 у багатьох тканинах пояснює мультисистемні прояви цього синдрому, включаючи дерматит, захворювання легенів, васкулопатію та аномалії скелета та сполучної тканини. Аномалії кісткової і сполучної тканини проявляються у грубих рисах обличчя, затримці випадання молочних зубів, остеопенії, повторних переломах, патологічному сколіозі, аневризмах судин. У всіх спостерігається еозинофілія тканин і крові та дуже високий рівень IgE (> 2000 МО/мл).

Оскільки не всі клінічні прояви присутні з народження, «діагноз Гіпер-IgE синдрому схожий на пазл, який вимагає симптомів, що формуються роками» (Grimbacher B, et al. Immunological Reviews, 2005).

Клінічний приклад:

Хлопчик 14 років, скарги на безперервно рецидивуючий перебіг атопічного дерматиту, що важко піддавався лікуванню, ускладнювався стафіло-, стрептодермією.

В анамнезі

з 5 міс. – рецидивний бронхіт

1 рік – гнійний отит, заглотковий абсцес

з 2 років – рецидивуючі панариції з формуванням деформації нігтьових пластинок

4,5 роки - гостра гнійна деструктивна пневмонія, в подальшому – рецидивуючий перебіг пневмоній

переніс лобектомію верхніх долей правої і лівої легень  (6 і 9 років)

щорічно 2-3 рази на рік – загострення обструктивного бронхіту, правобічної пневмонії

у 8 років – гнійний апендицит, перитоніт
в 10 років - гігантський абсцес заочеревинного простору, абсцес великого сальника.

При обстеженні імуноглобуліни А, M, G, функціональна активність фагоцитів і субпопуляції лімфоцитів Т, В і NK  – в межах референтних значень. Таким чином, лабораторного підтвердження імунодефіциту при проведенні класичних імунологічних обстежень не виявлено. В той же час при визначенні рівня імуноглобуліну Е отримано значення 47 698 МО/мл, що разом із характерними клінічними проявами дозволило встановити діагноз Гіпер-IgE синдрому. Згодом діагноз було підтверджено визначенням мутації в гені STAT3. Лікування на сьогоднішній день полягає у постійній протимікробній профілактиці і підтримувальній терапії, що дозволяє запобігати повторним інфекціям і підтримувати належну якість життя.

В сучасній міжнародній класифікації імунодефіцитів від 2022 року виділено цілу групу з 11 гіпер-IgE синдромів з різними молекулярними механізмами виникнення і типами успадкування:

Синдром Джоба – аутосомно-домінантний тип успадкування

Дефіцит ZNF341 (аутосомно-рецесивний тип успадкування) – фенокопія синдрому Джоба

Дефіцит рецептора до ІЛ-6 – аутосомно-рецесивний тип успадкування

Дефіцит IL6 signal transducer (IL6ST) – аутосомно-рецесивний тип успадкування

Парціальний дефіцит IL6ST – аутосомно-домінантний тип успадкуванн

Дефіцит ERBIN – аутосомно-домінантний тип успадкування

Синдром Loeys-Dietz (дефіцит TGFBR) – аутосомно-домінантний тип успадкування

Синдром Незертона (Comel-Netherton) – аутосомно-рецесивний тип успадкування

Дефіцит PGM3 – аутосомно-рецесивний тип успадкування

Дефіцит CARD11– аутосомно-домінантний тип успадкування

Гіпер-IgE синдроми класифікуються як комбіновані імунодефіцити із синдромальними рисами із варіабельними відхиленнями в кількості і функції Т- і В-лімфоцитів, спільними для яких є підвищена схильність до інфекцій, важкі шкірні ураження і надзвичайно високий рівень імуноглобуліну Е як маркерна лабораторна ознака.

Слід зазначити, що одного лише лабораторного підвищення рівня імуноглобуліну Е є недостатньо для діагнозу. Діагноз синдрому гіпергаммаглобулінемії IgE підозрюється в першу чергу на основі симптомів і підтверджується визначенням рівня IgE в сироватці крові. Генетичне тестування може ідентифікувати генні мутації.

За відсутності типових клінічних ознак навіть у випадку надзвичайно високого рівня імуноглобуліну Е необхідно розглянути інші причини гіпергаммаглобулінемії Е. Так, в дослідженні Avni Y Joshi і колег (2009), при аналізі історій хвороб пацієнтів із рівнем імуноглобуліну Е вище або що дорівнював 2000 МО/мл, лише в 8% випадків було ідентифіковано Гіпер-IgE синдром. Інші причини включали атопічне захворювання (77%),  онкологічні захворювання (3%) та інші.

Крім власне гіпер-IgЕ синдрому, інші вроджені імунодефіцити можуть супроводжуватись значним підвищенням рівня імуноглобуліну Е, включають:

Синдром Віскотта-Олдрича

Х-зчеплений синдром імунної дизрегуляції, поліендокринопатії та ентеропатії (IPEX синдром)

Синдром Омена

Атиповий повний синдром Ді-Джорджі

Селективний дефіцит імуноглобуліну А.

Підвищення рівня IgE при цих станах ймовірно, пов’язане зі збільшенням продукції цитокінів T-хелперів 2 типу, спричиненим зниженням кількості або функції CD4+CD25+протеїну P3+ регуляторних Т-клітин.

Існують також деякі інші стани та поведінкові умови, при яких може спостерігатися підвищення IgЕ:

• паління
• ліки, які використовуються для лікування або профілактики бактеріальних інфекцій, такі як азтреонам або пеніцилін G
• муковісцидоз
• нефротичний синдром
• трансплантація кісткового мозку
• синдром Кавасакі.
   

Джерела:

1. Amarasekera M. Immunoglobulin E in health and disease. Asia Pac Allergy. 2011;1(1):12-5. doi:10.5415/apallergy.2011.1.1.12
2. Sanjuan MA, Sagar D, Kolbeck R. Role of IgE in autoimmunity. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;137(6):1651-1661. doi:10.1016/j.jaci.2016.04.007
3. Oettgen HC. Fifty years later: emerging functions of IgE antibodies in host defense, immune regulation, and allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1631-1645. doi:10.1016/j.jaci.2016.04.009
4. Matucci, A., Vultaggio, A., Maggi, E. et al. Is IgE or eosinophils the key player in allergic asthma pathogenesis? Are we asking the right question? Respir Res 19, 113 (2018) doi:10.1186/s12931-018-0813-0
5. UpToDate. Conditions associated with elevated serum IgE.
6. Pakkasela J, Ilmarinen P, Honkamäki J, et al. Age-specific incidence of allergic and non-allergic asthma. BMC Pulm Med. 2020;20(1):9.doi:10.1186/s12890-019-1040-2
7. UpToDate. The biology of IgE.
8. Ellis, A.K., Waserman, S. Hodgkin's lymphoma presenting with markedly elevated IgE: a case report. All Asth Clin Immun 5, 12 (2009). https://doi.org/10.1186/1710-1492-5-12
9. Freeman AF, Holland SM. The hyper-IgE syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2008 May;28(2):277-91, viii. doi: 10.1016/j.iac.2008.01.005. PMID: 18424333; PMCID: PMC2683262.
10. Tsilifis, C., Freeman, A.F. & Gennery, A.R. STAT3 Hyper-IgE Syndrome—an Update and Unanswered Questions. J Clin Immunol 41, 864–880 (2021). https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1
11. Saikia B, Rawat A, Minz RW, Suri D, Pandiarajan V, Jindal A, Sahu S, Karim A, Desai M, Taur PD, Pandrowala A, Gowri V, Madkaikar M, Dalvi A, Yadav RM, Lashkari HP, Raj R, Uppuluri R, Swaminathan VV, Bhattad S, Cyril G, Kumar H, Shukla A, Kalra M, Govindaraj G, Singh S. Front Immunol. 2021 Feb 26;12:626593. doi: 10.3389/fimmu.2021.626593. eCollection 2021.
12. Tangye, S.G., Al-Herz, W., Bousfiha, A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol (2022). https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3.
13. Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham RS. Elevated serum immunoglobulin E (IgE): when to suspect hyper-IgE syndrome-A 10-year pediatric tertiary care center experience. Allergy Asthma Proc. 2009 Jan-Feb;30(1):23-7. doi: 10.2500/aap.2009.30.3193. PMID: 19331717.

Інші новини Всі новини

16.12.2024

Поруч, щоб дбати про важливе! Зустрічайте нове відділення ДІЛА у Києві!

11.12.2024

З турботою про ваше здоровʼя – чекаємо вас у новому відділенні ДІЛА в Чернівцях!

06.12.2024

Здоровʼя поруч! Зустрічайте нове відділення ДІЛА у Києві!