Гипергаммаглобулинемия Е: причины

Иммуноглобулин Е (IgE) является одним из 5 изотипов иммуноглобулинов человека (IgG, IgA, IgM, IgD и IgE), что играет центральную роль в патогенезе атопических заболеваний (реакции гиперчувствительности I типа) и в иммунитете против паразитарных инфекций, оказывая мощное действие на тучные клетки и базофилы.

Переключение на синтез класса IgE очень жестко контролируемый процесс, и уровни IgE в сыворотке очень низкие по сравнению с другими изотипами иммуноглобулинов (в норме около 0,05% от всех иммуноглобулинов). Транскрипционные факторы, активирующие или подавляющие промотор гена IgE, а также цитокины Th1 и Th2, важны для регуляции уровней IgE.

В некоторых условиях IgE достигает патологического уровня. Заболевания, вызывающие повышение уровня IgE в сыворотке крови, включают в себя атопические заболевания (астма, аллергический ринит, атопический дерматит, крапивница), паразитарные заболевания, заболевания кожи, опухолевые заболевания и иммунодефициты.

Клиническое значение повышения иммуноглобулина Е

Наиболее распространенной причиной высокого уровня IgE являются аллергические состояния. Повышенный уровень IgE может подтвердить диагноз аллергической природы заболевания (например, астмы), но не дает ответа на то, что является аллергеном – триггером заболевания. Кроме того, уровень антител может колебаться и уровень IgE может быть нормальным даже при наличии аллергической астмы. Дети, страдающие астмой, чаще имеют повышенный уровень IgE, чем взрослые.

Высокий уровень IgE предполагает наличие аллергического расстройства, но не всегда ассоциированного именно с аллергией.

В целом повышение уровня иммуноглобулина IgE может быть обусловлено следующими группами причин:

аллергия (атопический дерматит, крапивница, аллергический ринит, астма, пищевая аллергия, аллергический бронхопульмонарный аспергиллез)

инфекции:

• паразитарные (аскаридоз, шистосомоз, стронгилоидоз, токсокароз и другие)
• ВИЧ-инфекция
• грибковые инфекции (аспергиллез, кандидоз)
• туберкулез
• лепра
• цитомегаловирусная инфекция
• вирусная инфекция Эпштейна-Барр
   

аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит)

врожденные (первичные) иммунодефициты

лимфопролиферативные заболевания (лимфома Ходжкина, IgE-миелома)

Синдром гипергаммаглобулинемии Е (Гипер-IgE синдром)

Несмотря на многочисленные причины, которые могут сопровождать необычайно высокий уровень иммуноглобулина E в сыворотке (свыше 1000 МЕ/мл), под термином Гипер-IgE синдром подразумевают конкретные нозологические формы, представляющие на сегодняшний день гетерогенную группу первичных (врожденных) иммунодефицитов, кроме повышенного уровня IgE, экзематозной кожной сыпью и тяжелыми рецидивирующими бактериальными и грибковыми тяжелыми инфекциями кожи, легких и других органов.

Впервые синдром Гипер-IgE был описан в 1966 году врачом Davis S.D. и коллегами как синдром Иова (Джоба), ссылаясь на библейского Иова, который был «поражён гнойными фурункулами». Синдром был уточнен Buckley R.H. и соавторами в 1972 году, которые определили чрезвычайно высокие уровни сывороточного IgE при этом заболевании. В 2007 году была открыта генетическая база данного иммунодефицита.

Классический Гипер-IgE синдром (синдром Джоба, синдром Buckley) является следствием мутаций в гене STAT3, что приводит к потере функции одноименного белка и наследуется по аутосомно-доминантному типу. STAT3 – фактор транскрипции, тип белка, регулирующий включение других генов. Белок STAT3 относится к группе сигнальных молекул, отвечает за внутриклеточную передачу сигнала из рецепторов цитокинов IL-6, IL-10, IL-21, IL-22 и IL-23 к ядру клетки. При нарушении его функции наблюдается чрезмерная продукция как провоспалительных цитокинов (IL-6), так и противовоспалительного цитокина IL-10, что приводит к нарушению процесса воспаления и возникновению холодных абсцессов. Клинически заболевание характеризуется рецидивирующими инфекциями - абсцессами кожи и внутренних органов преимущественно стафилококковой этиологии, пневмониями, приводящими к образованию пневматоцеле, нередко - склонностью к грибковым инфекциям (кандидоз полости рта, онихомикоз).

Молекула STАT-3 важна в продукции IL-17 (у больных отсутствуют популяции Th17 CD4 лимфоцитов и нарушения продукции IL-17) и бета-дефензинов. Дефицит продукции бета-дефензинов является критическим в защите против S. aureus, вызывает склонность к стафилококковым инфекциям. Бета-дефензины также экспрессируются в легких, их отсутствие частично объясняет склонность пациентов с гипер-IgЕ-синдромом к пневмониям. Экспрессия STAT3 во многих тканях объясняет мультисистемные проявления этого синдрома, включая дерматит, заболевание легких, васкулопатию и аномалии скелета и соединительной ткани. Аномалии костной и соединительной ткани проявляются в грубых чертах лица, задержке выпадения молочных зубов, остеопении, повторных переломах, патологическом сколиозе, аневризмах сосудов. У всех наблюдается эозинофилия тканей и крови и очень высокий уровень IgE (>2000 МЕ/мл).

Поскольку не все клинические проявления присутствуют с рождения, «диагноз Гипер-IgE синдрома похож на пазл, требующий симптомов, формируемых годами» (Grimbacher B, et al. Immunological Reviews, 2005).

Клинические характеристики дефицита STAT3 (Freeman AF, Holland SM., 2008)

Клинический случай:

Мальчик 14 лет, жалобы на непрерывно рецидивирующее течение атопического дерматита, трудно подвергавшегося лечению, осложнялся стафило-, стрептодермией.

В анамнезе:

с 5 мес. – рецидивирующий бронхит

1 год – гнойный отит, заглоточный абсцесс

с 2 лет – рецидивирующие панариции с формированием деформации ногтевых пластинок.

4,5 года – острая гнойная деструктивная пневмония, в дальнейшем – рецидивирующее течение пневмоний.

перенес лобэктомию верхних долей правого и левого легких (6 и 9 лет).

ежегодно 2-3 раза в год – обострение обструктивного бронхита, правосторонней пневмонии.

в 8 лет – гнойный аппендицит, перитонит.

в 10 лет – гигантский абсцесс забрюшинного пространства, абсцесс большого сальника.

При обследовании иммуноглобулины А, M, G, функциональная активность фагоцитов и субпопуляции лимфоцитов Т, В и NK – в пределах референтных значений. Таким образом, лабораторное подтверждение иммунодефицита при проведении классических иммунологических обследований не обнаружено. В то же время при определении уровня иммуноглобулина Е получено значение 47698 МЕ/мл, что вместе с характерными клиническими проявлениями позволило установить диагноз Гипер-IgE синдрома.

Впоследствии диагноз был подтвержден определением мутации в гене STAT3. Лечение на сегодняшний день заключается в постоянной противомикробной профилактике и поддерживающей терапии, что позволяет предотвращать повторные инфекции и поддерживать должное качество жизни.

В современной международной классификации иммунодефицитов от 2022 года выделена целая группа из 11 гипер-IgE синдромов с разными молекулярными механизмами возникновения и типами наследования:

• Синдром Джоба – аутосомно-доминантный тип наследования
• Дефицит ZNF341 (аутосомно-рецессивный тип наследования) – фенокопия синдрома Джоба
• Дефицит рецептора к ИЛ-6 – аутосомно-рецессивный тип наследования
• Дефицит IL6 signal transducer (IL6ST) – аутосомно-рецессивный тип наследования
• Парциальный дефицит IL6ST – аутосомно-доминантный тип наследования.
• Дефицит ERBIN – аутосомно-доминантный тип наследования
• Синдром Loeys-Dietz (дефицит TGFBR) – аутосомно-доминантный тип наследования
• Синдром Незертона (Comel-Netherton) – аутосомно-рецессивный тип наследования
• Дефицит PGM3 – аутосомно-рецессивный тип наследования
• Дефицит CARD11 – аутосомно-доминантный тип наследования
   

Гипер-IgE синдромы классифицируются как комбинированные иммунодефициты с синдромальными чертами с вариабельными отклонениями в количестве и функции Т- и В-лимфоцитов, общими для которых повышенная склонность к инфекциям, тяжелые кожные поражения и чрезвычайно высокий уровень иммуноглобулина Е как маркерная лабораторная диагностика.

Следует отметить, что одного только лабораторного повышения уровня иммуноглобулина Е недостаточно для диагноза. Диагноз синдрома гипергаммаглобулинемии IgE подозревается в первую очередь на основе симптомов и подтверждается определением уровня IgE в сыворотке крови. Генетическое тестирование может идентифицировать генные мутации.

При отсутствии типичных клинических признаков даже в случае чрезвычайно высокого уровня иммуноглобулина Е необходимо рассмотреть другие причины гипергаммаглобулинемии Е. Так, в исследовании Avni Y Joshi и коллег (2009), при анализе историй болезней пациентов с уровнем иммуноглобулина Е выше или равнялся 2000 МЕ , только в 8% случаев был идентифицирован Гипер-IgE синдром. Другие причины включали атопическое заболевание (77%), онкологические заболевания (3%) и другие.

Кроме собственно гипер-IgЕ синдрома, другие врожденные иммунодефициты могут сопровождаться значительным повышением уровня иммуноглобулина Е, включают:

• Синдром Вискота-Олдрича
• Х-сцепленный синдром иммунной дизрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX синдром)
• Синдром Омена
• Атипичный полный синдром Ди-Джорджи
• Селективный недостаток иммуноглобулина А.

Повышение уровня IgE при этих состояниях вероятно связано с увеличением продукции цитокинов T-хелперов 2 типа, вызванным снижением количества или функции CD4+CD25+протеина P3+ регуляторных Т-клеток.

Существуют также некоторые другие состояния и поведенческие условия, при которых может наблюдаться повышение IgЕ:

• курение
• лекарства, используемые для лечения или профилактики бактериальных инфекций, такие как азтреон или пенициллин G
• муковисцидоз
• нефротический синдром
• трансплантация костного мозга
• синдром Кавасаки.
   

Источники:

1. Amarasekera M. Immunoglobulin E in health and disease. Asia Pac Allergy. 2011;1(1):12-5. doi:10.5415/apallergy.2011.1.1.12
2. Sanjuan MA, Sagar D, Kolbeck R. Role of IgE in autoimmunity. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;137(6):1651-1661. doi:10.1016/j.jaci.2016.04.007
3. Oettgen HC. Fifty years later: emerging functions of IgE antibodies in host defense, immune regulation, and allergic diseases. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(6):1631-1645. doi:10.1016/j.jaci.2016.04.009
4. Matucci, A., Vultaggio, A., Maggi, E. et al. Is IgE or eosinophils the key player in allergic asthma pathogenesis? Are we asking the right question? Respir Res 19, 113 (2018) doi:10.1186/s12931-018-0813-0
5. UpToDate. Conditions associated with elevated serum IgE.
6. Pakkasela J, Ilmarinen P, Honkamäki J, et al. Age-specific incidence of allergic and non-allergic asthma. BMC Pulm Med. 2020;20(1):9.doi:10.1186/s12890-019-1040-2
7. UpToDate. The biology of IgE.
8. Ellis, A.K., Waserman, S. Hodgkin's lymphoma presenting with markedly elevated IgE: a case report. All Asth Clin Immun 5, 12 (2009). https://doi.org/10.1186/1710-1492-5-12
9. Freeman AF, Holland SM. The hyper-IgE syndromes. Immunol Allergy Clin North Am. 2008 May;28(2):277-91, viii. doi: 10.1016/j.iac.2008.01.005. PMID: 18424333; PMCID: PMC2683262.
10. Tsilifis, C., Freeman, A.F. & Gennery, A.R. STAT3 Hyper-IgE Syndrome—an Update and Unanswered Questions. J Clin Immunol 41, 864–880 (2021). https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1
11. Saikia B, Rawat A, Minz RW, Suri D, Pandiarajan V, Jindal A, Sahu S, Karim A, Desai M, Taur PD, Pandrowala A, Gowri V, Madkaikar M, Dalvi A, Yadav RM, Lashkari HP, Raj R, Uppuluri R, Swaminathan VV, Bhattad S, Cyril G, Kumar H, Shukla A, Kalra M, Govindaraj G, Singh S. Front Immunol. 2021 Feb 26;12:626593. doi: 10.3389/fimmu.2021.626593. eCollection 2021.
12. Tangye, S.G., Al-Herz, W., Bousfiha, A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol (2022). https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3.
13. Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham RS. Elevated serum immunoglobulin E (IgE): when to suspect hyper-IgE syndrome-A 10-year pediatric tertiary care center experience. Allergy Asthma Proc. 2009 Jan-Feb;30(1):23-7. doi: 10.2500/aap.2009.30.3193. PMID: 19331717.

Другие новости Все новости

16.12.2024

Рядом, чтобы заботиться о важном! Встречайте новое отделение ДІЛА в Киеве!

11.12.2024

С заботой о вашем здоровье – ждем вас в новом отделении ДІЛА в Черновцах!

06.12.2024

Здоровье рядом! Встречайте новое отделение ДІЛА в Киеве!