Вступ
Еволюція класифікації раку ендометрію
Молекулярні підтипи раку ендометрію
Поширеність молекулярних підтипів
Клінічне значення молекулярних підтипів
Діагностичний алгоритм молекулярного профілювання
Економічні аспекти та перспективи
Висновки
Сучасна діагностика раку ендометрію пройшла значний шлях від суто морфологічної класифікації до інтегрованої системи, що враховує молекулярно-генетичні особливості пухлин. Це дозволяє не тільки прогнозувати перебіг захворювання, але й індивідуалізувати терапевтичні підходи. У цій статті на основі доповіді Дмитра Шапочки, лікаря-онкогенетика, провідного експерта відділення онкології медичної лабораторії ДІЛА, висвітлено основні аспекти молекулярного профілювання раку ендометрію, його клінічне значення та практичні аспекти діагностики.
Історично першою класифікацією раку ендометрію (РЕ) була система, запропонована Бохманом у 1983 році, яка поділяла пухлини на два підтипи:
Прогностична цінність цієї класифікації стала підґрунтям для подальших досліджень молекулярних механізмів, що визначають біологічну поведінку різних підтипів пухлин.
У 2013 році було опубліковано результати дослідження The Cancer Genome Atlas (TCGA), які дозволили виділити чотири молекулярні підтипи раку ендометрію:
Ультрамутантний (POLE-мутантний) — підтип з мутаціями у гені ДНК-полімерази епсилон (POLE). Ген POLE відповідає за виробництво ферменту, який відіграє важливу роль у реплікації ДНК та її відновленні. Цей фермент має функцію "вичитування", яка допомагає виправляти помилки, що виникають під час копіювання ДНК. Мутації в гені POLE можуть призвести до того, що фермент не працюватиме належним чином. Це може призвести до накопичення помилок у ДНК клітини, що з часом може призвести до розвитку раку.
Основні моменти про мутації POLE:
Важливо зазначити: Мутації POLE можуть мати як соматичну природу, так і спадкові. Соматичні мутації присутні лише в пухлині і не впливають на ризики розвитку онкологічних захворювань, але й наявність спадкової мутації в гені POLE не означає, що людина обов'язково захворіє на рак, але це підвищує ризик розвитку певних типів раку.
Гіпермутантний (MSI-high) — підтип з мікросателітною нестабільністю або дефіцитом системи репарації неспарених основ (MMR).
ДНК клітини має багато коротких, повторюваних ділянок, які називаються мікросателітами. Зазвичай, існують спеціальні "ремонтні бригади" в клітині, які слідкують, щоб кількість цих повторів залишалася стабільною при кожному копіюванні ДНК. Гіпермутантний (MSI-high) означає, що в пухлинних клітинах ці "ремонтні бригади" (система репарації ДНК, зокрема mismatch repair – MMR) працюють погано або взагалі не працюють. Через це кількість повторів у мікросателітах стає дуже нестабільною – вони постійно змінюються, то збільшуючись, то зменшуючись. Це призводить до накопичення великої кількості мутацій по всьому геному пухлини, тому такі пухлини і називають гіпермутантними.
Основні моменти про MSI-high:
Ендометріоїдний з низькою кількістю змін копій генів (TP53 wild type) — підтип без специфічних молекулярних змін.
В нормі кожен ген має дві копії (по одній від кожного з батьків). Зміни кількості копій генів означають, що деякі гени можуть мати більше або менше ніж дві копії. У пухлинах цього підтипу таких значних змін небагато. Важливою характеристикою цього підтипу є статус гена TP53. Ген TP53 називають "вартовим геному", оскільки він відіграє ключову роль у контролі клітинного циклу та запобіганні розвитку раку. TP53 wild type означає, що ген P53 у пухлинних клітинах є нормальним і функціонує правильно.
Основні моменти про ендометріоїдний рак з низькою кількістю змін копій генів (TP53 wild type):
Функціональний TP53: Ген TP53 не має мутацій і виконує свою нормальну функцію.
Підтип зі значною кількістю змін копій генів (TP53-мутантний) — підтип з мутаціями у гені TP53. Це ще один підтип раку, який характеризується великою кількістю змін у кількості копій генів. На відміну від попереднього підтипу, тут спостерігаються значні порушення в кількості копій різних генів, що може вказувати на більш складні генетичні перебудови в пухлині.
Ключовою відмінністю є статус гена TP53. TP53-мутантний означає, що ген TP53 у пухлинних клітинах має мутацію і не може виконувати свою нормальну функцію "сторожа геному". Втрата функції P53 може призвести до неконтрольованого росту клітин та прогресування раку.
Основні моменти про підтип зі значною кількістю змін копій генів (P53-мутантний):
Різні молекулярні підтипи раку ендометрію зустрічаються з різною частотою:
Визначення молекулярного підтипу має важливе прогностичне та предиктивне значення:
Прогностичне значення (від найкращого до найгіршого прогнозу):
Клінічне застосування згідно з оновленою класифікацією FIGO 2023:
Алгоритм визначення молекулярного підтипу раку ендометрію є поетапним:
Такий послідовний підхід важливий для правильної класифікації випадків зі змішаними молекулярними ознаками. Дослідження показали, що пухлини з наявністю мутації POLE та TP53, або з MSI-high та TP53-мутацією, за геномними характеристиками та прогнозом відповідають POLE-мутантному або MSI-high підтипу відповідно. Тому при виявленні POLE-мутації або MMR-дефіциту, статус P53 не має клінічного значення.
Практичні аспекти діагностики
Методи визначення молекулярних маркерів:
POLE-мутації |
|
MMR-статус/MSI |
|
TP53-статус |
|
Особливості та обмеження методів:
Основною перешкодою для впровадження рутинного молекулярного профілювання раку ендометрію в Україні є висока вартість досліджень:
Перспективним напрямком є розробка комплексного діагностичного підходу, що включає:
Такий підхід може знизити вартість комплексного молекулярного профілювання, в МЛ ДІЛА 9 500 грн, що зробить його більш доступним для українських пацієнтів.
Впровадження доступного молекулярного профілювання раку ендометрію в клінічну практику дозволить покращити результати лікування пацієнтів за рахунок персоналізованого підходу до вибору терапевтичної тактики.