Молекулярное профилирование рака эндометрия: современные подходы и клиническое значение
08.05.2025
Введение
Эволюция классификации рака эндометрия
Молекулярные подтипы рака эндометрия
Распространенность молекулярных подтипов
Клиническое значение молекулярных подтипов
Диагностический алгоритм молекулярного профилирования
Экономические аспекты и перспективы
Выводы
Введение
Современная диагностика рака эндометрия прошла значительный путь от чисто м Это позволяет не только прогнозировать течение заболевания, но и индивидуализировать терапевтические подходы. В этой статье на основе доклада Дмитрия Шапочки, врача-онкогенетика, ведущего эксперта отделения онкологии медицинской лаборатории ДІЛА, освещены основные аспекты молекулярного профилирования рака эндометрия, его клиническое значение и практические аспекты диагностики.
Эволюция классификации рака эндометрия
Исторически первой классификацией рака эндометрия (РЭ) была система, предложенная Бохманом в 1983 году, которая разделяла опухоли на два подтипа:
- Первый подтип (около 90% случаев) - эндометриоидные карциномы с лучшим прогнозом.
- Второй подтип (около 10% случаев) - неэндометриоидные карциномы (серозные, светлоклеточные и другие) с худшим прогнозом.
Прогностическая ценность этой классификации стала основой для дальнейших исследований молекулярных механизмов, определяющих биологическое поведение различных подтипов опухолей.
Молекулярные подтипы рака эндометрия
В 2013 году были опубликованы результаты исследования The Cancer Genome Atlas (TCGA), которые позволили выделить четыре молекулярных подтипа рака эндометрия:
Ультрамутантный (POLE-мутантный) — подтип с мутациями в гене ДНК-полимеразы эпсилон (POLE). Ген POLE отвечает за производство фермента, который играет важную роль в репликации ДНК и ее восстановлении. Этот фермент имеет функцию «вычитывания», которая помогает исправлять ошибки, возникающие при копировании ДНК. Мутации в гене POLE могут привести к тому, что фермент не будет работать должным образом. Это может привести к накоплению ошибок в ДНК клетки, что со временем может привести к развитию рака.
Основные моменты о мутациях POLE:
- Функция гена POLE: Ген POLE кодирует субъединицу ДНК-полимеразы эпсилон, фермента, необходимого для точной репликации ДНК и ее восстановления.
- Последствия мутаций: Мутации в POLE могут нарушить функцию вычитывания ДНК, что приводит к повышенному уровню мутаций в клетках (геномной нестабильности).
- Ассоциация с раком: Мутации POLE связаны с повышенным риском развития определенных видов рака, особенно колоректального рака и рака эндометрия. Они также могут встречаться при других типах рака.
- Синдром PPAP: Наследственные мутации в гене POLE могут привести к синдрому полипоза, ассоциированного с дефицитом вычитывания полимеразы (Polymerase Proofreading-Associated Polyposis, PPAP). Этот синдром характеризуется повышенным риском развития полипов в толстой кишке и прямой кишке, что может привести к колоректальному раку.
- Гипермутированный фенотип: Опухоли с мутациями POLE часто имеют очень высокую нагрузку мутаций (tumor mutation burden, TMB), что называется ультрагипермутированным фенотипом. Это может влиять на реакцию опухоли на иммунотерапию.
- Прогноз: Этот подтип ассоциируется с лучшим прогнозом по сравнению с другими подтипами рака эндометрия.
Важно отметить: Мутации POLE могут иметь как соматическую природу, так и наследственные. Соматические мутации присутствуют только в опухоли и не влияют на риски развития онкологических заболеваний, но и наличие наследственной мутации в гене POLE не означает, что человек обязательно заболеет раком, но это повышает риск развития определенных типов рака.
Гипермутантный (MSI-high) — подтип с микросателлитной нестабильностью или дефицитом системы репарации неспаренных оснований (MMR).
ДНК клетки имеет много коротких, повторяющихся участков, которые называются микросателлитами. Обычно, существуют специальные «ремонтные бригады» в клетке, которые следят, чтобы количество этих повторов оставалось стабильным при каждом копировании ДНК. Гипермутантный (MSI-high) означает, что в опухолевых клетках эти «ремонтные бригады» (система репарации ДНК, в частности mismatch repair - MMR) работают плохо или вообще не работают. Из-за этого количество повторов в микросателлитах становится очень нестабильным - они постоянно меняются, то увеличиваясь, то уменьшаясь. Это приводит к накоплению большого количества мутаций по всему геному опухоли, поэтому такие опухоли и называют гипермутантными.
Основные моменты о MSI-high:
- Микросателлитная нестабильность: Главная характеристика - значительная нестабильность коротких повторяющихся участков ДНК.
- Дефект системы MMR: Часто вызвано дефектами в генах, отвечающих за систему репарации неспаренных оснований (MMR).
- Высокая нагрузка мутаций: Большое количество мутаций в геноме опухоли.
- Иммунотерапия: Опухоли с MSI-high часто хорошо отвечают на иммунотерапию, поскольку большое количество мутаций может приводить к образованию новых антигенов (неоантигенов), которые распознаются иммунной системой.
- Ассоциация с определенными видами рака: MSI-high часто встречается при колоректальном раке, раке эндометрия, раке желудка и других видах рака.
- Синдром Линча: Микросателлитная настабильность опухоли может быть соматической, не связанной с наследственными мутациями, а может иметь связана с наследственными мутациями в генах MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) и в таком случае ассоциируется с Синдромом Линча, что приводит к повышенному развитию рака эндометрия, толстой кишки и некоторых других онкологических заболеваний.
Эндометриоидный с низким количеством изменений копий генов (TP53 wild type) — подтип без специфических молекулярных изменений.
В норме каждый ген имеет две копии (по одной от каждого из родителей). Изменения количества копий генов означают, что некоторые гены могут иметь больше или меньше чем две копии. В опухолях этого подтипа таких значительных изменений немного. Важной характеристикой этого подтипа является статус гена TP53. Ген TP53 называют «стражем генома», поскольку он играет ключевую роль в контроле клеточного цикла и предотвращении развития рака. TP53 wild type означает, что ген P53 в опухолевых клетках является нормальным и функционирует правильно.
Основные моменты об эндометриоидном раке с низким количеством изменений копий генов (TP53 wild type):
- Эндометриоидная гистология: Опухолевые клетки похожи на клетки эндометрия.
- Низкое количество изменений копий генов: Относительно небольшое количество изменений в количестве копий генов.
Функциональный TP53: Ген TP53 не имеет мутаций и выполняет свою нормальную функцию.
Подтип со значительным количеством изменений копий генов (TP53-мутантный) - подтип с мутациями в гене TP53. Это еще один подтип рака, который характеризуется большим количеством изменений в количестве копий генов. В отличие от предыдущего подтипа, здесь наблюдаются значительные нарушения в количестве копий различных генов, что может указывать на более сложные генетические перестройки в опухоли.
Ключевым отличием является статус гена TP53. TP53-мутантный означает, что ген TP53 в опухолевых клетках имеет мутацию и не может выполнять свою нормальную функцию "сторожа генома". Потеря функции P53 может привести к неконтролируемому росту клеток и прогрессированию рака.
Основные моменты о подтипе со значительным количеством изменений копий генов (P53-мутантный):
- Высокое количество изменений копий генов: Значительное количество изменений в количестве копий генов.
- Мутировавший TP53: Ген TP53 имеет мутацию и потерял свою функцию.
- Агрессивность: Этот подтип часто ассоциируется с более агрессивным поведением опухоли и имеет худший прогноз по сравнению с подтипом P53 wild type.
- Лечение: Может потребовать более интенсивного лечения, и исследуются различные терапевтические подходы для этого подтипа.
Распространенность молекулярных подтипов
Различные молекулярные подтипы рака эндометрия встречаются с разной частотой:
- POLE-мутантный подтип: 5-15% случаев
- MSI-high/MMR-дефицитный подтип: 20-30% случаев
- P53 wild type (неспецифицированный): 30-60% случаев
- P53-мутантный подтип: 10-25% случаев
Клиническое значение молекулярных подтипов
Определение молекулярного подтипа имеет важное прогностическое и предиктивное значение:
Прогностическое значение (от наилучшего до наихудшего прогноза):
- POLE-мутантный подтип (лучший прогноз)
- MSI-high/MMR-дефицитный подтип
- P53 wild type (неспецифицированный) подтип
- P53-мутантный подтип (худший прогноз)
Клиническое применение согласно обновленной классификации FIGO 2023:
- POLE-мутации: при стадиях I-IIС пациентов лечат как при стадии IA (не показана адъювантная терапия на ранних стадиях). При метастатической болезни показана иммунотерапия.
- MSI-high/MMR-дефицит: при метастатической болезни показана иммунотерапия.
- TP53-мутации/аномальная экспрессия: наиболее интенсивная адъювантная терапия на ранних стадиях. При метастатической болезни исследуются комбинации PARP-ингибиторов и иммунотерапии.
- Неспецифицированный подтип (TP53 wild type): стандартная адъювантная терапия на ранних стадиях и химиотерапия для метастатической болезни.
Диагностический алгоритм молекулярного профилирования
Алгоритм определения молекулярного подтипа рака эндометрия является поэтапным:
- Тестирование POLE-мутаций → если статус положительный → POLE-подтип
- Если POLE отрицательный → тестирование MSI/MMR → если MSI-H/MMRd → MSI-H-подтип
- Если опухоль MSS/MMRp → тестирование TP53 → определение TP53-мутантного или TP53 wild type подтипа
Такой последовательный подход важен для правильной классификации случаев со смешанными молекулярными признаками. Исследования показали, что опухоли с наличием мутации POLE и TP53, или с MSI-high и TP53-мутацией, по геномным характеристикам и прогнозу соответствуют POLE-мутантному или MSI-high подтипу соответственно. Поэтому при выявлении POLE-мутации или MMR-дефицита, статус P53 не имеет клинического значения.
Практические аспекты диагностики
Методы определения молекулярных маркеров:
| POLE-мутации |
|
| MMR-статус/MSI |
|
| TP53-статус |
|
Особенности и ограничения методов:
- POLE-мутации: 90% патогенных вариантов приходится на 5 горячих точек мутаций, что делает возможным разработку экономически эффективных таргетных ПЦР-тестов.
- MMR/MSI: Отсутствует полная согласованность между результатами ИГХ и ПЦР/NGS. Для рака эндометрия рекомендуется приоритетное использование ИГХ-исследования системы MMR.
- TP53: Корреляция между ИГХ и NGS-определением составляет около 80-90%. NGS является более точным, но более дорогим методом. Субклональная экспрессия TP53 может затруднять интерпретацию результатов ИГХ.
Экономические аспекты и перспективы
Основным препятствием для внедрения рутинного молекулярного профилирования рака эндометрия в Украине является высокая стоимость исследований:
- Полное NGS-профилирование для определения мутаций POLE и TP53: от 19 000 грн
- Отдельное ИГХ-исследование для определения MMR-статуса
Перспективным направлением является разработка комплексного диагностического подхода, включающего:
- ПЦР для определения наиболее частых POLE-мутаций
- ИГХ для определения MMR-статуса
- ИГХ для оценки TP53
Такой подход может снизить стоимость комплексного молекулярного профилирования, в МЛ ДІЛА 9 500 грн, что сделает его более доступным для украинских пациентов.
Выводы
- Молекулярное профилирование рака эндометрия имеет важное прогностическое и предиктивное значение, что нашло отражение в обновленной классификации FIGO 2023.
- Определение POLE-мутаций, MMR-статуса и TP53-статуса позволяет стратифицировать пациентов по группам риска и выбрать оптимальную тактику лечения.
- Алгоритм молекулярного профилирования должен быть поэтапным: сначала POLE, затем MMR/MSI, и наконец TP53.
- Экономически обоснованный подход к определению молекулярных подтипов с использованием комбинации методов может повысить доступность диагностики для большего количества пациентов.
- При принятии клинических решений важно учитывать не только молекулярный подтип, но и морфологические характеристики опухоли (гистологический тип, степень дифференцировки) и клинические факторы (наличие лимфоваскулярной инвазии).
Внедрение доступного молекулярного профилирования рака эндометрия в клиническую практику позволит улучшить результаты лечения пациентов за счет персонализированного подхода к выбору терапевтической тактики.
© ДІЛА 1998 - 2025 Все права защищены.