Наблюдения возникновения определенных "типичных" иммунных состояний и заболеваний на фоне чрезмерного и / или длительного стрессорного воздействия подтолкнули медицинское сообщество к появлению определения "нейро-эндокринно-иммунная система" и поиска ответа на вопрос - как связаны структуры организма, регулирующие стресс-реакцию с работой иммунной системы?
Сейчас доказано - структуры головного мозга, регулирующие деятельность иммунной системы, стресс-системы, стресс-лимитирующей системы топически совпадают. Ключевой регуляторной структурой является гипоталамус. Звеньями иммунной системы также являются морской конек, миндалевидные тела, связанные с холинергическими нейронами базального ядра Мейнерта и перегородки, с Норадреналин (НА)-нейронами голубого места, Дофамин (ДА)- нейронами мезолимбической и нигростриатной систем, с ГАМК-нейронами хвостатого ядра, серотонинергическими нейронами ядер шва. Адренергическая система имеет прямой выход на иммунную систему благодаря наличию симпатической иннервации лимфоидных органов и наличию адренергических рецепторов на иммунокомпетентных клетках. На иммунокомпетентных клетках имеются рецепторы к ацетилхолину, глюкокортикоидам, катехоламинам, нейропептидам, к Кортикотропин-рилизинг-гормону (КРГ).
Механизмы реакции стресс-системы на иммунные раздражители.
Ответы гипоталамуса и других отделов стресс-системы на антиген подобны ответам на стрессоры: возрастает активность ядер гипоталамуса, нейронами которых продуцируется КРГ, аргинин-вазопрессин и окситоцин, происходит активация оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, повышается уровень НА и ДА в соответствующих ядрах и отделах гипоталамуса, включаются морской конек, миндалевидное тело, голубое место.
Механизмы реакции иммунной системы на стресс-факторы.
Влияние стресса на иммунную систему и величину иммунного ответа зависит от трех основных факторов:
- силы стрессорного воздействия, соответственно - от интенсивности стресс-реакции и ее продолжительности;
- времени действия стрессора с учетом фазы иммунного ответа;
- резистентности организма и/или его иммунной системы к стрессорному повреждению.
Умеренное стрессорное воздействие у здоровых людей вызывает умеренную секрецию гормонов и медиаторов стресс-системы, это приводит к усилению неспецифической противоинфекционной защиты или незначительному и быстро проходящему состоянию сниженной иммунореактивности. Значительно возросшая секреция гормонов и медиаторов стресс-системы подавляет иммунореактивность.
Центральное место влияния на иммунореакцию при стрессе занимают медиаторы стресс-системы КРГ, АКТГ, глюкокортикоиды и катехоламины.
- активация секреции КРГ в гипоталамусе происходит под влиянием вызванного стрессом возбуждения пришлуночковых ядер, в дальнейшем КРГ активирует адренергическое звено стресс-системы мозга и мозговой слой надпочечников. В результате активация выброса адреналина надпочечниками приводит к угнетению иммунного ответа, под влиянием норадреналина и нейропептида Y (NPY) на иммунокомпетентные органы и клетки (в частности, селезенка и лимфатические узлы брыжейки), подавляются образование антител в ответ на антигены, активность нормальных киллеров и уменьшается пролиферация макрофагов.
- активация секреции КРГ в гипоталамусе происходит также под влиянием интерлейкинов, которые образуясь в ответ на антиген, активируют при иммунных реакциях ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, вызывая активацию секреции КРГ и аргинин-вазопрессина (гипоталамус), АКТГ (гипофиз), глюкокортикоидов (надпочечники), что подавляет стимуляторный эффект цитокинов на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось, активность иммунокомпетентных клеток, иммунно-воспалительную реакцию.
Повышают секрецию интерферонов ИФ-α и ИФ-γ: α- и β-эндорфины, Met- энкефалин. Могут индуцировать секрецию интерферонов: ИФ-α и ИФ-γ окситоцин, аргинин-вазопрессин, субстанция Р.
Стимулируют функцию клеток, вырабатывающих антитела (иммуностимулирующее влияние): ацетилхолин, дофамин, гормоны гипоталамуса (аргинин-вазопрессин, окситоцин), гормоны гипофиза (гормон роста, тиреотропный гормон), кортикостероиды (в физиологических дозах), медиаторы стресс-лимитирующих систем: опиоидные пептиды (ОП β-эндорфин, Leu-энкефалин), ГАМК, субстанция Р.
Глюкокортикоиды: умеренное увеличение секреции или физиологические дозы препаратов способствуют активации иммунного ответа.
Иммунодепрессивные факторы:
- иммуносупрессорными свойствами обладают серотонин, адреналин и норадреналин
- подавляют секрецию интерферонов ИФ-α и ИФ-γ кортикостероиды и АКТГ
- гиперпродукция глюкокортикоидов или введение больших доз извне оказывает депрессивное действие на иммунную систему. При сильном стрессорном воздействии активация оси "гипоталамус - гипофиз - надпочечники" вызывает гиперпродукцию глюкокортикоидов, и это наряду с гиперсекрецией КРГ приводит к иммунодепрессии.
Сильное длительное стрессорное воздействие сопровождается значительной активацией стресс-системы, вызывает иммуносупрессию вплоть до развития иммунодефицитного состояния, также угнетает различные звенья иммунитета
- уменьшается реакция бластной трансформации Т-лимфоцитов в ответ на митогены
- снижается литическая активность Т-лимфоцитов и нормальных киллеров в отношении опухолевых клеток-мишеней
- снижается содержание иммуноглобулинов в крови и уровень так называемых нормальных противомикробных антител, наблюдается депрессия цитотоксической функции макрофагов
Знание основ взаимодействия стресс-реакции и иммунной системы, позволяет врачу любой специальности учитывать эффекты этих факторов, влияние гормонов и медиаторов на состояние пациента и разрабатывать индивидуальные схемы ведения пациента.
Клинические примеры:
1. при чрезмерном стрессорном воздействии угнетение механизма естественной противоопухолевой защиты является фактором риска онкологических заболеваний. Врачу стоит обратить особое внимание на тех пациентов, которые имеют склонность к такого рода заболеваниям или находятся в условиях действия онкогенных факторов.
2. иммунодепрессивное действие стресса может быть причиной неэффективности вакцинации, если иммунизация проводится на фоне стресса, поскольку эмоциональное стрессорное напряжение может приводить к снижению показателей неспецифической противоинфекционной защиты.
3. стрессорное (дефицит продукции КРГ при истощении) и/или наследственно обусловленная сниженная активность стресс-системы и неадекватно слабая стресс-реакция приводят к "поломке" дифференцировки своего и чужого антигенов и могут быть причиной развития аутоиммунных состояний, аутоиммунных воспалительных патологий или провоцировать и усиливать эти состояния, если в организме уже имеется дефицит (например, врожденный) функции этой системы:
- тяжелый эмоциональный стресс может провоцировать, например, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, множественный склероз
- экспериментальные модели ревматоидного артрита, характеризуются сниженной секрецией КРГ и снижением экспрессии гена КРГ в гипоталамусе; у больных ревматоидным артритом снижена реакция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси на стресс-факторы
- на основе вышеупомянутых доказанных данных, одним из ключевых эффективных средств лечения и профилактики обострения аутоиммунных заболеваний в практику были введены кортикостероиды.
Источники
- Guidelines for the management of conditions specifically related to stress. ВОЗ. 2013
- Биохимия стресса. А. Д. Боярчук Учебное пособие 2013 г.
- Физиология. Учебное пособие. Карвацкий И.М. 2021
