Автор: Олена Шарікадзе
Алергія на білки коров’ячого молока (АБКМ) є однією з найпоширеніших форм харчової алергії у дітей раннього віку та залишається актуальною проблемою сучасної педіатрії. Клінічна гетерогенність АБКМ, різні фенотипи перебігу та варіабельні строки формування толерантності зумовлюють потребу в удосконаленні діагностичних підходів. Відсутність специфічних клінічних ознак часто ускладнює ранню діагностику та призводить до гіпер- або гіподіагностики.
Епідеміологія та прогноз
- Поширеність: у дітей першого року життя варіює залежно від популяції та діагностичних критеріїв. У західних країнах частота справжньої АБКМ коливається від 0,5 до 7,5%. При цьому «сприйнята» поширеність алергічних реакцій на КМ (суб'єктивні скарги батьків) значно перевищує кількість фактично підтверджених випадків.
- Формування толерантності: у більшості дітей толерантність до КМ формується до шкільного віку, однак у частини пацієнтів алергія має персистуючий перебіг. Прогноз безпосередньо залежить від молекулярного профілю сенсибілізації (типу та кількості молекул, до яких у дитини є антитіла).
Характеристика алергенів коров'ячого молока (КМ)
Єдиним етіологічним фактором розвитку клінічних симптомів є білки коров’ячого молока. Коров’яче молоко містить приблизно від 30 до 35 г білків на літр. Під впливом реніну або при підкисленні молока до pH 4,6 білки розділяються на 2 фракції:
- згусток (коагулят), який містить приблизно 80% білків коров’ячого молока;
- сироватку, яка містить приблизно 20% білків коров’ячого молока.
Склад білків коров'ячого молока практично ідентичний складу грудного молока людини, за винятком бета-лактоглобуліну, який присутній лише у коров’ячому. Через високу стійкість до термічної обробки та дії ферментів травлення, білки коров’ячого молока класифікують як харчові алергени I класу. Вони здатні викликати первинну сенсибілізацію через шлунково-кишковий тракт.
Білки коров’ячого молока мають високу клінічну перехресну реактивність (>90%) з білками молока кіз та овець. Проте лабораторна та клінічна перехресна реактивність дуже низька (<5%) з молоком ослиць, кобил, буйволиць або верблюдиць.
Молекулярний профіль та клінічна інтерпретація
Активний розвиток молекулярної алергології значно покращив можливості клініцистів у діагностиці та розширив можливості контролю за такими хворими.
Давно відомо, що гострі алергічні реакції на молоко зумовлені специфічними IgE, які спрямовані проти різних алергенів у молоці. Усі молочні білки є потенційними алергенами, і у більшості пацієнтів спостерігається полісенсибілізація до кількох білків. За допомогою методів молекулярної діагностики встановлено, що білковий профіль коров'ячого молока розподіляється на дві основні групи:
- Казеїни (близько 80% від загального білка): альфаS1-, альфаS2-, бета- та каппа-казеїни, які становлять приблизно 80% від загального білка.
- Сироваткові білки (близько 20% від загального білка): альфа-лактальбумін [ALA], бета-лактоглобулін [BLG], бичачий лактоферин, бичачий сироватковий альбумін [BSA] та бичачі імуноглобуліни, що складають відповідно 20 % від загального білка.
Клінічна значущість окремих фракцій
Більшість пацієнтів з алергією на коров'яче молоко сенсибілізовані до кількох молочних білків, включаючи BLG, казеїн, ALA, BSA, бичачий лактоферин та бичачі імуноглобуліни.
- Основні алергени (Major allergens): Казеїн, BLG та ALA. Ко-сенсибілізація до цих трьох компонентів є найбільш поширеним явищем.
- Другорядні алергени (Minor allergens): Бичачий лактоферин, BSA та імуноглобуліни. Попри низьку концентрацію в молоці, сенсибілізація до них спостерігається у половини пацієнтів з АБКМ. Деякі пацієнти сенсибілізовані виключно до цих другорядних алергенів. Наприклад, сенсибілізація до BSA не залежить від сенсибілізації до інших молочних алергенів.
Клінічне значення сенсибілізації до різних молочних білків значною мірою невідоме і це ще більше ускладнює діагностику. Більшість комерційно доступного коров'ячого молока містять два типи бета-казеїну: типи А1 та А2. При перетравленні типу А1, але не типу А2, може утворюватися пептид бета-казоморфін-7. Ця сполука часто викликає небажані реакції з боку ШКТ, які за клінічною картиною майже ідентичні симптомам непереносимості лактози. Крім того, більшість людей з КМА сенсибілізовані до кількох основних молочних алергенів (не лише до бета-казеїну). При цьому специфічні антитіла IgE можуть реагувати на різні ділянки (епітопи) у структурі самого бета-казеїну.
З огляду на це, вкрай важливо, щоб діагностичний тест містив максимально можливу кількість алергенних молекул. В Україні таке комплексне обстеження стало доступним завдяки оновленню панелі ALEX-3. До її складу увійшли нові молекули казеїнів коров’ячого молока ‒ Bos d 9-12, що дозволяє клініцистам отримати вичерпну інформацію про профіль сенсибілізації пацієнта та прийняти зважене рішення щодо подальшої тактики лікування.
Bos d 9–12 містять як перехресно-реактивні так і неперехресно-реактивні епітопи IgE. Їх визначення надає більш чітку характеристику перехресної реактивності та ризику тяжких реакцій (таблиця 1)
Таблиця 1
Клінічна інтерпретація сенсибілізації до білків коров’ячого молока (ALEX)
| Компонент | Молекула | Клінічне значення при позитивному результаті |
| Bos d 4 | α-лактальбумін (сироватковий) | Частіше асоціюється з транзиторною АБКМ, можливе формування толерантності |
| Bos d 5 | β-лактоглобулін (сироватковий) | Можливі реакції на сире молоко; іноді зберігається після термічної обробки |
| Bos d 8 | Казеїн (загальний) | Термостійка сенсибілізація, ризик реакцій на кипʼячене молоко |
| Bos d 9–12 | αS1-, αS2-, β-, κ-казеїни | Деталізація казеїнової сенсибілізації, вищий ризик персистенції |
Вплив технологічної обробки на алергенність білків
Розуміння властивостей білкових фракцій дозволяє прогнозувати реакцію пацієнта на різні види продуктів.
Зниження алергенності сироваткових білків. З одного боку, приготування молочних продуктів зменшує алергенність сироваткових білків, зокрема BLG, ймовірно, шляхом денатурації термолабільних білків, що призводить до втрати конформаційних епітопів. Це може пояснити, чому інтенсивно нагріване молоко (наприклад, молоко у випічці) краще переноситься багатьма пацієнтами..
Роль ферментації. Йогуртові культури, що ферментують та підкислюють молоко, також зменшують кількість інтактного сироваткового білка. Це може сприяти формуванню толерантності до йогуртів у людей з АБКМ, які сенсибілізовані виключно до сироваткових фракцій.
На відміну від сироваткових білків, казеїни є термостійкими. Сенсибілізація до них часто стає причиною розвитку тяжких системних реакцій та анафілактичного шоку навіть після термічної обробки продукту.
Патогенез АБКМ, що неопосередкована IgE та змішаних процесів, залишається наразі менш вивченим.
Міжнародні стандарти та клінічні настанови
Проблемі харчової алергії на білки коров’ячого молока присвячена низка настановчих та рекомендаційних документів у різних країнах світу. Ці гайди розроблені передусім для алергологів, проте власні оновлені рекомендації випустила і європейська гастроентерологічна спільнота (ESPGHAN).
Базові розділи всіх існуючих протоколів охоплюють питання діагностики та лікування. Проте ключовим етапом для клінічної оцінки пацієнта та формування плану терапії залишається характеристика всіх реакцій гіперчутливості, пов’язаних із вживанням молока.
Чому це важливо? Тип патогенетичного механізму безпосередньо впливає на:
- Вибір тактики діагностики.
- Тривалість та суворість елімінаційної дієти.
Класифікація механізмів АБКМ
АБКМ складається з 3-х типів:
- IgE-опосередкованої ‒ швидкі алергічні реакції (кропив’янка, анафілаксія);
- не-IgE-опосередкованої — повільні гастроінтестинальні симптоми (дискомфорт, діарея, кольки);
- змішаної ‒ поєднання негайних та уповільнених клінічних симптомів.
Незважаючи на те, що переважна більшість рекомендацій вважає «золотим стандартом» підтвердження діагнозу за допомогою елімінаційно-провокаційного тестування (видалення молока з раціону на 2–4 тижні з наступною контрольованою провокацією), усі практикуючі лікарі повинні розуміти високі ризики повторного введення молока або молочного продукту пацієнту з IgE-опосередкованим типом алергічної реакції. Особливо, якщо пацієнт сенсибілізований до казеїнів.
Тому при підозрі на АБКМ, першочерговий крок ‒ збір алергічного анамнезу з акцентом на прояви даної алергії та об’єктивне обстеження із врахуванням:
- часу появи симптомів після контакту з молоком;
- типу реакції (IgE-опосередкована чи не-IgE-опосередкована);
- спадкових та супутніх атопічних захворювань.
Стратегія діагностики: від рутинних тестів до молекулярного рівня
При наявності підозри на алергію, опосередковану IgE оптимальним буде проведення багатокомпонентної діагностики, зокрема за допомогою метода ALEX-3. Таким чином, можна уникнути помилок та виключити як хибнонегативні так і хибнопозитивні результати.
Щоб зрозуміти переваги цього шляху, розглянемо класичні етапи обстеження пацієнта з підозрою на АБКМ:
1. Рутинне тестування, яке включає шкірні прик-тести та/або серологічне визначення IgE до повного екстракту коров’ячого молока.
Проблема: Ці методи мають високу чутливість, але низьку специфічність. Це призводить до високої частоти хибнопозитивних результатів або, навпаки, до гіподіагностики пацієнтів, які мають сенсибілізацію лише до конкретних молекул.
2. Елімінаційно-провокаційний тест.
Ризики: Проведення провокації може бути небезпечним через ризик розвитку анафілаксії на тлі повторного введення молока та молочних продуктів. Хоча подвійно сліпий плацебо-контрольований пероральний харчовий тест (ДППКХТ) залишається «золотим стандартом» у дослідницьких умовах, клінічна практика потребує безпечніших альтернатив.
Рекомендації по Молекулярній алергодіагностиці (MAUG 2, 2022) надають чіткі критерії, коли проведення орального провокаційного тесту не показано у зв’язку із ризиком тяжкої алергічної реакції (таблиця 2). Водночас рекомендації зазначають, що впровадження цього підходу має бути адаптовано до місцевого контексту, включаючи швидкий доступ до пунктів невідкладної допомоги, якщо це необхідно.
Таблиця 2
Показання та протипоказання до проведення орального провокаційного тесту при АБКМ
| Показник sIgE | Значення (kUA/L) | Прогноз (PPV) | Рекомендація щодо провокаційного тесту |
| sIgE до БКМ | > 15 (або > 5 для дітей до 1 року) | > 95% | Не проводиться |
| sIgE до БКМ | 5 – 15 | > 50–95% | Можливе проведення за згоди батьків та готовності до екстреної допомоги |
| sIgE до Казеїну | > 8 | > 95% | Не проводиться |
На жаль, в Україні проведення даного дослідження не регламентовано на законодавчому рівні.
З огляду на вищесказане можна зробити висновки про безумовні переваги ALEX-3, проведення якого дає змогу отримати точні результати, своєчасно визначити проблему сенсибілізації та розробити необхідні заходи, або навпаки переглянути діагноз та уникати непотрібних харчових обмежень. Разом із тим обов’язковою умовою якісної діагностики є необхідність інтерпретації результатів визначення специфічних IgE в контексті анамнезу і симптомів.
Список літератури
- Venter et al. World Allergy Organization Journal (2024) 17:100931 http://doi.org/10.1016/j.waojou.2024.100931
- Muraro A, et all EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food allergy. Allergy. 2014 Aug;69(8):1008-25. doi: 10.1111/all.12429
- Nieminen O, Palosuo K, Mäkelä MJ. Casein sIgE as the most accurate predictor for heated milk tolerance in Finnish children. Pediatr Allergy Immunol. 2025 Jul;36(7):e70152. doi: 10.1111/pai.70152
- Alexandra F. Santos EAACI guidelines on the diagnosis of IgE-mediated food allergy, 2023 DOI: 10.1111/all.15902
- YvanVandenplas, MD, PhD An ESPGHAN Position Paper on the Diagnosis, Management, and Prevention of Cow’s Milk Allergy JPGN,Volume 78, Number 2, 2024
- MAUG-2 EAACI
