Вроджена дисфункція кори наднирників в практиці акушера-гінеколога

Визначення, різновиди, поширеність.

Вроджена дисфункція (гіперплазія) кори наднирників (ВГКН) ВДКН – це група аутосомно-рецесивних захворювань, що характеризуються порушенням синтезу кортизолу. В більш ніж 90% випадків ця патологія спричинена дефіцитом ферменту 21-гідроксилаза, який забезпечує перетворення 17α-гідроксипрогестерону (17-OКП) в 11-дезоксикортизол і порушує подальші етапи синтезу кортизолу (1-3).

Виділяють класичну і некласичну форми ВДКН. Цей розподіл визначається залишковою ферментною активністю 21-гідроксилази і відповідно – клінічним перебігом (рис.1).

Рис.1. Класична і некласична форми ВДКН ( з джерела 4 з доповненнями)

Поширеність класичної форми ВДКН складає 1:10 000 -1:16 000. Поширеність некласичної ВДКН (нВДКН) в загальній популяції точно невідома, але серед жінок з гіперандрогенією вона складає 1-10%(1-4).

В яких ситуаціях гінеколог може зіткнутися із ВДКН?

1. Виявлення нВДКН в ході обстеження жінок з гіперандрогенією. Виключення нВДКН є обов’язковою складовою діагностичного алгоритму СПКЯ.
2. Гінекологічний супровід, преконцепційна підготовка та ведення вагітності жінок з клінічно/генетично верифікованою нВДКН.
3. Гінекологічний супровід, преконцепційна підготовка та ведення вагітності жінок з клінічно/генетично верифікованою в дитинстві класичною формою ВДКН. Ці пацієнтки переходять з педіатричного спостереження і продовжують замісну терапію дефіциту гормонів кори наднирників.

Чому нВДКН супроводжується гіперандрогенією?

Гіпокортизолізм спричинений зниженою ферментною активністю 21-гідроксилази зумовлює підвищення рівня адренокортикотропного гормону (АКТГ) із подальшою двобічною гіперплазією надниркових залоз, накопиченням попередників кортизолу (прогестерону та 17-OКП) і зміщенням метаболізму в бік шляху синтезу андрогенів (ДГЕА, андростендіону та тестостерону) (рис.2).

Рис.2. Патогенез гіперандрогенії при нВДКН ( з джерела 4 з доповненнями) АКТГ -адренокортикотропний гормон, КРГ-кортикотропінрилізинг гормон.

​​​​​​​Проте сучасне розуміння патогенезу нВДКН не дозволяє розглядати її виключно як соматично менш виражений аналог класичної форми. Коли рівень АКТГ не підвищений причиною надлишкової секреції андрогенів є зміна кінетики різних ферментних систем, що призводить до зростання співвідношення попередника до кінцевого продукту незалежно від АКТГ. Додатковими факторами патогенезу є посилена периферична конверсія стероїдних метаболітів (зокрема через так званий "обхідний шлях" — backdoor pathway, де 17-ОКП конвертується у потужніший дигідротестостерон) та вторинна гіперсекреція андрогенів яєчниками. Хронічний надлишок андрогенів може порушувати гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальну вісь, провокуючи гіперсекрецію ЛГ та формування вторинного СПКЯ-подібного фенотипу (4).

СПКЯ (ПМОС) та нВДКН. Чи можна розрізнити клінічно? 

В таблиці представлені результати систематичного аналізу G. Papadakis 2019, які свідчать про неможливість надійної диференційної діагностики нВДКН від СПКЯ(ПМОС) за анамнестичними, клінічними і навіть більшістю лабораторних показників (6). Такі анамнестичні дані як раннє адренархе та випередження кісткового віку в дитинстві є корисними, але ненадійними. Тому дослідження базального рівня 17-ОКП і стимуляційний тест з синактеном залишаються актуальними і важливими. Також за показами може використовуватись генетична діагностика.

Спільні та відмінні характеристики нВДКН та СПКЯ (ПМОС) 

Як правильно використовувати базальний 17-ОКП та стимуляційний тест? 

Для первинного скринінгу пропонується використовувати граничне значення (cut-off) базального рівня 17-OКП 2 нг/мл (6 нмоль/л), хоча в ідеалі лабораторії мають визначати власні референсні значення для врахування методологічних відмінностей у тестуванні 17-OКП. Вкрай важливо здійснювати забір крові для визначення 17-OКП рано вранці, а для жінок зі збереженим менструальним циклом – у фолікулярну фазу. Незважаючи на ці заходи, від 2 до 11% випадків нВГКН залишаються невиявленими в такий спосіб.  

Якщо базальний рівень 17-ОКП знаходиться між 2 і 10нг/мл або зберігається клінічна підозра при 17-ОКП менше 2нг/мл, наступним етапом є проведення тесту зі стимуляцією АКТГ (внутрішньовенне введення 250 мкг синактену) з вимірюванням рівня 17-OКП на 60-й хвилині (рис.3). Також в цьому тесті доцільно визначати рівні кортизолу для виявлення можливої недостатності.  .  Цей тест залишається «золотим стандартом» діагностики нВДКН (1-4). В Україні можливість проведення стимуляційного тесту з АКТГ залежить від доступності відповідного дослідження в конкретному закладі охорони здоров'я (3). 

Рис.3. Діагностичний алгоритм з оцінкою базального та стимульованого рівнів 17-ОКП ​​​​​​​

Можливості і обмеження генетичної діагностики ВДКН 

Ген CYP21A2 розташований на хромосомі 6p21.3 поруч із неактивним псевдогеном CYP21A1P. Ідентичність їхніх послідовностей сягає близько 98% в екзонах і 96% в інтронах. Така схожість створює дві проблеми. 

По-перше, лабораторний метод має надійно відрізняти ген від псевдогена, інакше можливі і хибнопозитивні, і хибнонегативні результати. 

По-друге, гомологія і тандемне розташування генів сприяють рекомбінації між ними.  

Тому повноцінна діагностика потребує поєднання методів: виявлення точкових варіантів і аналізу кількості копій гена (MLPA) (7). 

Молекулярно-генетичне дослідження гена CYP21A2 стає основним способом верифікувати діагноз нВДКН у випадках, коли базальний 17-ОКП потрапляє в «сіру зону» 2–10 нг/мл, а провести стимуляційний тест неможливо (2).  

При виявленні двох патогенних варіантів важливо встановити, чи розташовані вони на одній хромосомі (цис-положення) чи на різних (транс-положення). Діагноз ВДКН підтверджують лише варіанти у транс-положенні. Якщо ж два варіанти лежать на одному алелі, людина є носієм. Кілька варіантів на одному алелі мають приблизно 2–6% уражених алелів, оскільки під час генної конверсії з псевдогена часто переноситься одразу кілька змін (7). Стандартний спосіб визначити розташування варіантів – обстежити батьків пацієнта.  

Окрім постановки діагнозу, молекулярно-генетичне дослідження має велике значення для оцінки репродуктивного ризику. Найпоширеніший варіант при нВДКН – p.(Val282Leu), у старій номенклатурі V281L (7). Більшість пацієнток з нВДКН є складними гетерозиготами, тобто мають різні варіанти на двох алелях. Приблизно дві третини з них мають на одному з алелів варіант, що зумовлює класичну форму (8). Такий класичний «важкий» алель пацієнтка передає половині своїх дітей. Отже, лише генотип показує, чи є в неї ризик народження дитини з класичною ВДКН. 

* Приблизно в 1 % пацієнтів один із патогенних варіантів виникає de novo; ще рідше причиною є однобатьківська дисомія. Тому в таких випадках носієм або хворим виявляється лише один із батьків (9,10). ​​​​​​​

Скринінг на носійство доцільний не лише для партнерів пацієнток з ВДКН. Частота носійства алелів, що зумовлюють класичну форму, у загальній популяції становить приблизно 1:60 (1–2%) (8). Через таку високу частоту ген CYP21A2 увійшов до переліку генів, скринінг на носійство яких Американський коледж медичної генетики та геноміки (ACMG) рекомендує пропонувати всім парам, що планують вагітність (11). 

Якщо обоє партнерів є носіями (або один хворий, а другий – носій), є два шляхи зниження репродуктивного ризику: 

• ЕКЗ із преімплантаційним генетичним тестуванням на моногенні захворювання (ПГТ-М). Метод дає змогу визначити, які ембріони уражені, а які є носіями чи здорові, і перенести лише неуражений ембріон.  
• Пренатальна діагностика при природній вагітності. Генетичне дослідження ворсин хоріона або амніотичної рідини дає змогу ще під час вагітності встановити, чи успадкував плід два патогенні варіанти, і своєчасно спланувати подальшу тактику.

Ведення жінок з нВДКН 

Загальними підходами до ведення жінок з верифікованою нВДКН внаслідок дефіциту 21-гідроксилази є: 

• Орієнтованість на перебіг захворювання та потреби пацієнтки. 
• Втручання варіюють від спостереження або менеджменту гіперандрогенії аналогічного СПКЯ до індивідуалізованого дозування глюкокортикоїдів. 
• Рішення про застосування глюкокортикоїдів базується на лабораторно-підтверджених ознаках наднирникової недостатності або необхідності їх застосування для подолання ановуляторного безпліддя або невиношування вагітності.  
• Зважаючи на підвищені ризики кардіометаболічних порушень доцільно проводити їх регулярний моніторинг як це рекомендовано при СПКЯ.  

Комплексні рішення:   

Молекулярно-генетична діагностика ВДКН від ДІЛА спрямована на виявлення поширених патогенних варіантів CYP21A2, пов’язаних із розвитком ВДКН. Поєднання різних методів, урахування особливостей гена та додаткове визначення TNXB розширюють діагностичні можливості дослідження.