Синдром Каллмана, ген ANOS1, дослідження делецій і дуплікацій, метод MLPA

Синдром Каллмана-це рідкісна вроджена форма затримки або відсутності статевого дозрівання (гіпогонадотропний гіпогонадизм) з частковою або повною аносмією.
 За синдром Каллмана відповідають мутації в гені ANOS1 - синдром Каллмана 1, в гені FGFR1 - за синдром Каллмана 2, в генах PROKR2 і PROK2  - за синдром Каллмана 3 і 4 типу відповідно. Разом  мутації  в  генах  ANOS1,  FGFR1,  PROKR2,  PROK2 складають 25—30 % усіх випадків синдрому Каллмана. Якщо мутація не ідентифікована, причина захворювання невідома. Вищезазначені гени відіграють важливу роль  у  формуванні  нервових  клітин,  які  об’єднуються  в  нюхові  цибулини,  що  мають  вирішальне значення у процесі сприйняття запахів та впливають на міграцію нейронів, які виробляють Гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ). 
Портрет пацієнта:
• гіпогонадотропний  гіпогонадизм  та  аносмія  (або гіпоосмія). Тобто (без лікування) загальними проявами є євнухоїдні пропорції тіла – схильниість до накопичення жирової тканини за жіночим типом (на стегнах, животі та в ділянці грудей), високий зріст із непропорційно довгими руками й ногами відносно тулуба, слабкий розвиток мускулатури, відсутність оволосіння на обличчі, під пахвами та на лобку. У чоловіків - недорозвинення статевих органів (мікропеніс, крипторхізм, у дорослому віці тестикули залишаються малими), голос «дитячий», високий, не виступає кадик. Може бути гінекомастія. У жінок молочні залози недорозвинені, таз вузький, первинна аменорея.
• можуть  траплятися  й  інші  аномалії  розвитку.  Вони  зумовлені  в  першу  чергу  дефектами  формування  центральної  нервової  системи:  спастичні  параплегії,  туговухість,  горизонтальний  ністагм,  порушення  кольорового  зору,  незрощення  піднебіння  та  верхньої  губи,  затримка   розумового   розвитку.  
• вади  розвитку  сечостатевої  системи:  агенезія  нирок,  підково-подібна   нирка,   (як вказано вище - у   хлопчиків-крипторхізм   та   мікропеніс).

*Клінічні   прояви   синдрому   досить   варіативні.   Навіть  хворі  діти  з  однієї  сім’ї  можуть  мати  різні  ознаки.
Епідеміологія: синдром трапляється із частотою 1:30 000 у чоловіків, 1:125 000 у жінок (Sonne J. et al., 2024). Синдром  Каллмана - спадкова   патологія,   найчастіша причина гіпогонадотропного гіпогонадизму  у  хлопчиків. Спадковість: аутосомно-домінантна, аутосомно-рецесивна, Х-зчеплена рецесивна. Вік початку проявів захворювання: дитячий, підлітковий.
Діагноз в більшості випадків встановлюється коли у дитини не починається статеве дозрівання у звичайні терміни. Синдром Каллмана можна діагностувати раніше, якщо у дитини є вроджені вади або наявні випадки затримки статевого дозрівання у сім’ї, що може вказувати на спадковий характер захворювання. Якщо своєчасно встановлено діагноз та розпочато гормональне лікування, зовнішньо пацієнти розвиваються нормально.

Переваги Діла. Діагностична цінність методу MLPА (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification — мультиплексна лігазнозалежна ампліфікація зонда).:
• за даними літератури, делеції/дуплікації становлять близько 12% патогенних варіантів у гені ANOS1, що можливо виявити методом MLPA
• для виявлення делецій та дуплікацій у гені ANOS1 саме метод MLPA (не FISH) є методично більш доцільним, оскільки MLPA дозволяє оцінювати зміни числа копій окремих екзонів по всій довжині гена.
• дослідження делецій/дуплікацій в гені ANOS1 може застосовуватися у пацієнтів з аносмією та гіпогонадотропним гіпогонадизмом як фільтруюче дослідження за оптимальною ціною - якщо виявлена  делеція/дуплікація в гені ANOS1, то виставляється діагноз синдром Калмана 1, якщо делеція/дуплікація не виявлена, то пацієнту проводять дослідження панелі генів методом NGS, в склад якої входять всі гени, що асоціюються з цим станом.